富山県立大学工学部 医薬品工学科 製薬化学工学講座 生物有機化学 小山研究室

menu

製薬化学工学講座 生物有機化学

有機合成化学の力で天然高分子の構造に、ちょっぴり手を加えて医薬品・生体医工材料を開発する

触媒的重合反応による天然高分子の合成:
(1→2)-グルコピラナン配糖型生理活性分子の合成



 糖鎖は多機能性から様々な研究分野で取り扱われる重要な標的分子です。高親水性、非毒性、生体適合性などの材料としての機能のみならず、分子集積に有用な官能基や不斉情報を多く含むという構造上の利点を有するためです。糖鎖をビルディングブロックとして活用した低分子薬剤、機能性食品、生体医工材料などの生体内使用を意図した分子・材料に加え、光学分割材料、非線形光学材料などの高機能性材料の開発についても盛んに研究が行われています。                               
 単一の糖モノマーからなるホモ多糖類の構造は、アノマー位の連結位置で分類することができます。これまでの糖鎖に関する研究のほとんどは、1,3-, 1,4-, 1,6-グリコシド型ポリマーを用いるもので、1,2-グリコシド型ポリマーの検討のみが完全に欠落していました。                      
 最近、私たちは1,2-グリコシド型ポリマーの新合成法を開発しました。また他の糖鎖には見られないような動的な構造変化も発見しています。将来的には、糖鎖ベースのあらゆる材料において1,2-グリコシド型ポリマーからなる新素材を提供することを目指し、研究を行っています。                

     
                            
 これまでにエポキシド型糖モノマーを用いるカチオン重合によって、1,2-グリコシド型ポリマーが得られることは報告されていました。しかし、モノマーが化学的に不安定で、純品として単離することは極めて難しく重合制御が困難でした。得られたポリマーの分子量分布はブロードで、ポリマーの末端に任意の置換基を導入することもできませんでした。                               



 そこで私たちは環状サルファイトの特異な重合挙動を利用することにしました。環状サルファイトをカチオン性条件で開環重合すると、環のサイズやひずみによって生成物の構造が異なることが報告されています(Takata, Endoら、JPSA, 1997; Kricheldorfら、Macromolecules, 2001)。特に、5員環の環状サルファイトでは、SO2が主鎖から完全に脱離し、ポリオキシエチレンが得られます。            



 私たちのアイデアは5員環の環状サルファイトを糖モノマーの骨格に組み込むというものです。5員環の環状サルファイトはエポキシドに比べて、反応性に乏しいため、(i) より化学的に安定な糖モノマーが得られ、(ii) カチオン性条件によってSO2が脱離してアノマー位と2位が連結するように重合が進行すると期待しました。またピラン環の酸素の影響によって、アノマー位の環状サルファイト(C-O)の結合エネルギーが低下するため重合時の結合切断位置が制御でき、糖の向きも制御されるようになると考えました。   
 検討の結果、アルコールを開始剤として用い、ジクロロメタン中で超強酸であるTfOHを加えるとSO2の脱離が伴う重合が進行し、対応する1,2-グリコシド型ポリマーが得られることが分かりました。重合度は開始剤の仕込み比によって自在にコントロールできることや、重合温度によって、アノマー位の立体化学の制御が可能であることも見出しています。                               


 この手法はグラフト化反応にも応用可能で、材料表面の水酸基を開始剤とするGrafting-from法だけでなく、ペンテノイル基を末端に持つ構造明確なポリマーを事前に調製し、その末端官能基を用いたグリコシル化反応によるGrafting-onto法も開発しました。                          


   
 生理活性天然物の合成にも本手法を利用することができます。1,2-グリコシド型のオリゴ糖が配糖したグリチルリチンは古くから抗肝炎薬として利用される他、様々な有用な生理活性を示す分子です。従来までの方法論ではオリゴ糖を配糖化させるために、多段階工程が必要でした。私たちが開発した手法を用いると、アグリコンと糖モノマーの仕込み比を変えるだけで、ワンポットで任意の糖鎖数が配糖された分子が合成できることを明らかとしています。                                  


 現在、オリゴ糖を配糖したサポニン類の水溶液中での自己組織化挙動の解明、糖鎖で表面修飾した新材料開発、糖鎖のイオン認識に伴うフォールディング挙動などについて研究しています。          

アミロースをモチーフとした「ホスト高分子」の開発:
主鎖にスペーサーを規則的に組み込んだ構造改変アミロースの合成とDDSへの応用



 アミロースは左巻きらせんを形成する天然高分子であり、剛直な不斉内孔を持ちます。その不斉内孔は、ヨウ素(ヨウ素-でんぷん反応)、有機分子、疎水性高分子などをゲストとして取り込み、アミロースの不斉情報が空間を介してゲスト分子上に転写されることが知られています。                 私たちは、糖鎖の不斉内孔を活用した新機能創出について強く興味を持っており(もともとロタキサンの研究をしていたということもあって・・・)、まずアミロースの不斉内孔のサイズを自在に変化させることを目標としました。私たちのアイデアは、アミロースの主鎖に規則的にスペーサー構造を埋め込むというものです。スペーサーの構造や導入間隔によって、バネ状のらせん構造を変化させることを考えました。
 シクロデキストリンを出発原料として用いることで、片末端にアジド基、もう片末端にアルキンを導入した6糖、7糖、8糖のモノマーをそれぞれ合成しました。それをClick反応(Click反応自身についても多くの研究成果を挙げています)で重合することで、糖の向きが完全に制御され、且つスペーサー構造を主鎖に規則的に組み込んだ構造改変アミロースの合成に成功しました。



 構造改変アミロースのホスト能を調査した結果、スペーサーの構造が同じでも、スペーサーの導入間隔によってゲストの発色団の色調が異なることが分かりました。解析の結果、スペーサーの導入間隔を変えると内孔径が変化すること、内孔径によってゲストの包接構造が異なり、色調が変化することが分かりました。



 現在、不斉内孔を不斉場として活用した反応や、超分子材料の創製について研究を進めています。

新しい重合法を用いたシークエンス制御ポリペプチドの開発と生体医工材料の開発



 輸出産業における工業素材の強化のため、強く、軽く、耐熱性の高い革新的な構造材料の開発が強く望まれています。高分子材料において、ポリアミドは軽量で高強度、高耐熱性を示す代表的なポリマーです。ポリアミドの中でも特にポリペプチドは次世代の構造材料の母骨格として注目されています。天然のポリペプチドは構造材料として実際古くから利用されており、絹はその代表格です。近年では蜘蛛の糸が鋼鉄よりも300倍以上強い耐荷重を示すことが明らかとなり、産業的な応用に注目が集まっています。        フィブロイン(絹や蜘蛛の糸の主成分)、エラスチン、コラーゲン(脊椎動物の構造タンパク質)などの天然の繊維状タンパク質には、特定のペプチド配列が繰り返し構造として含まれていることが知られている。そのため、有機合成化学において、ペプチド配列を簡便に制御できるような方法論があれば、任意の機能をもった新材料を自在に創製できるはずです。                          
 しかし、実際ポリペプチドのペプチド配列を制御するのは一筋縄ではいかないのが実情です。以下に従来までのポリペプチド合成法の概要を示します。                          



 ホモポリマーであれば、アミノ酸を重縮合することによって簡単に合成できます。環状のアミノ酸型モノマーであるNCAを用い、開環重合をするとリビング型の重合が進行するため、分子量分布や重合度を制御することが可能です。また重合後期に別モノマーを加えることで、ブロックコポリマーを合成することもできます。その一方で、ペプチド交互共重合体を合成することは極めて困難です。2種のアミノ酸を重縮合するとランダムコポリマーが得られるため、従来法ではジペプチドを事前に調製し、それを重合する必要がありました。しかし、ジペプチド自体を合成することが多段階合成が必要なため面倒であること、非天然型の立体化学を導入しにくいこと、完全に人工型の官能基を導入するのは不可能に近いことなどの欠点がありました。そこで、私たちは重合の連結位置を変更することを考えました。もし右下に示したようなモノマーが利用可能で、位置選択的に付加するのであれば、通常の重縮合の様式で重合が進行して対応するペプチド交互共重合体が容易に得られるようになると期待したわけです。                     
 具体的にはUgi4成分連結反応という有機人名反応を重合の素反応として用いることを考えました。Ugi反応はアルデヒド、アミン、イソシアニド、カルボン酸の4成分連結反応であり、全てを当モル量混合すると無触媒で反応が進行し、ジペプチドが得られます。私たちのアイデアは、R3とR4を連結することです。生成物の構造において、その連結はペプチド交互共重合体を意図することになります。R3, R4はそれぞれイソシアニド、カルボン酸由来ですので、もしイソシアニドとカルボン酸を同一分子に併せ持つようなアンビデント分子があれば、それと中間体のイミンとを混合することによって、対応するペプチド交互共重合体が得られるものと期待しました。このアイデアは非常に単純なものではありますが、これまでにこの手法は重合には全く用いられてきていないのが現状でした。その理由は定かではありませんが、おそらくイソシアニドとカルボン酸は本質的に反応活性で、両者を混合して加熱すると付加反応が進行するため、アンビデント分子を純粋に合成できなかったのではないかと考えています。   



 最近私たちは、アンビデント分子のカリウム塩は固体として安定に単離・精製可能であることを見出しました。非求核性の酸を加えて、系内でアンビデント分子を徐々に発生させながらイミンと反応させると対応するペプチド交互共重合体が得られることが分かりました。またそれをさらに発展させ、アルデヒド、アンモニウム塩、アンビデント分子のカリウム塩という3成分連結重合も開発しました。この3成分を混合すると、中和、イミン化、重縮合が一挙に進行して、こちらからもペプチド交互共重合体がワンポットで得られます。



 これらの方法を基盤としながら、天然型アミノ酸構造からなるペプチド交互共重合体の合成や、ペプチド交互共重合体に機能性元素団を導入すること、不斉重合などを最近重点的に検討しています。 

富山県立大学工学部医薬品工学科 製薬化学工学講座 生物有機化学

小山研究室

〒939-0398
富山県射水市黒河5180